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DiGeorge-Syndrom

Genetische Ursachen für Nierendefekte identifiziert

15.06.2017
Illustration: © bluebay2014, Fotolia.com
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Ein Forscherteam an der Columbia University, New York, hat einen wesentlichen Beitrag zur Entschlüsselung der genetischen Ursachen von Nierendefekten beim DiGeorge-Syndrom geleistet. 

Das DiGeorge-Syndrom ist das häufigste Mikrodeletionssyndrom und hat Auswirkungen auf multiple Organsysteme wie das Herz, das Nervensystem und auch die Nieren. Die Patienten weisen eine Mikrodeletion auf dem langen Arm von Chromosom 22 an Position 11 auf (22q11.2). Die genetische Ursache der Nierendefekte ist bislang unbekannt, eine US-Studie liefert nun aber Hinweise, dass eine wiederkehrende 370-kb-Deletion am 22q11.2-Locus eine entscheidende Rolle spielt.

In der Studie durchsuchten die Forscher zwei Kohorten – 2080 Patienten mit kongenitalen Anomalien der Nieren und des Harnwegstraktes sowie 22.094 Kontrollen – auf strukturelle Varianten. Bei weiteren 586 Patienten mit kongenitalen Nierenanomalien führten sie eine Sequenzierungsuntersuchungen durch. Hinzu kamen funktionelle Studien mit Zebrafischen und Mäusen. Letztlich identifizierten sie heterozygote Deletionen von 22q11.2 bei 1,1 % der Patienten mit kongenitalen Nierenanomalien und bei 0,01 % der Kontrollpopulation (OR 81,5; p=4,5×10-14).

Sie lokalisierten die Hauptdriver der Nierenerkrankung beim DiGeorge-Syndrom auf einer 370-kb-Region mit 9 Genen. In Zebrafischembryos führte eine induzierte Loss-of-function-Mutation in snap29, aifm3 und crkl zu renalen Defekten. Der Verlust von crkl alleine reichte aus, um Defekte zu verursachen. 5 von 586 Patienten mit kongenitalen Harnwegsanomalien wiesen in CRKL neu identifizierte, heterozygote proteinverändernde Varianten auf, darunter ein vorzeitiges Abbruch-Codon. Die Inaktivierung von Crkl im Mausmodell induzierte Entwicklungsstörungen, die denen bei Patienten mit kongenitalen Harnwegsanomalien entsprachen.

Die Autoren gehen davon aus, dass die wiederkehrende 370-kb-Deletion am 22q11.2-Locus ein driver für Nierendefekte beim DiGeorge-Syndrom sowie bei sporadischen kongenitalen Nieren- und Harnwegsanomalien ist. Von den 9 Genen an diesem Locus sind snap29, aifm3 und crkl offenbar entscheidend für den Phänotyp, wobei Haploinsuffizienz von CRKL sich als der genetische Hauptdriver herausgestellt hat.

Autoren: Lopez-Rivera E et al.
Korrespondenz: Division of Nephrology, Columbia University, New York City, NY, USA
Studie: Genetic Drivers of Kidney Defects in the DiGeorge Syndrome
 

Illustration: © bluebay2014, Fotolia.com