Groß oder klein - Gen MCPH1 macht´s

MCPH1-Gen bestimmt die Größe des Gehirns. Foto: K.Wagner/FLI.

Der Frage nach der Größe des Gehirns, einem entscheidenden Unterschied, der uns zum Menschen macht, gehen Forscher des Leibniz-Instituts für Altersforschung in Jena nach.

Sie untersuchten den Mechanismus, der zu Mikrozephalie führt, einer seltenen neuronalen Entwicklungsstörung, die mit einer enormen Reduktion des Gehirnvolumens verbunden ist.

Spindelausrichtung entscheidet

Den Forschern gelang der Nachweis, dass das Gen MCPH1 eine wichtige Rolle beim Zellteilungsprozess neuronaler Stammzellen spielt und für die korrekte Positionierung der mitotischen Spindel verantwortlich ist. Durch seinen Einfluss auf die Balance zwischen symmetrischer und asymmetrischer Zellteilung bei der Embryonalentwicklung des Gehirns ist MCPH1 ein entscheidender Faktor, der die Größe des Gehirns beeinflusst. „Um die Funktion von MCPH1 bei Zellteilungsprozessen, speziell bei der Embryonalentwicklung des Gehirns, zu untersuchen, verwendeten wir neben ausgewählten Zelllinien Mäuse, denen das wichtige Gen MCPH1 fehlte“, berichtet Prof. Wang vom Fritz-Lipmann-Institut in Jena. „Wir konnten zeigen, dass der Verlust von MCPH1 bei neugeborenen Mäusen zu einer Mikrozephalie, ähnlich der beim Menschen, führt und es zu einer spezifischen Abnahme der Dicke und seitlichen Ausdehnung des zerebralen Kortex, der Großhirnrinde, kommt. Das Vorhandensein beziehungsweise Nichtvorhandensein von MCPH1 hat also einen entscheidenden Einfluss auf die gesunde Gehirnentwicklung“, so Wang weiter.

Bei der embryonalen Entwicklung des Gehirns von Säugetieren kommen sowohl symmetrische als auch asymmetrische Zellteilung nebeneinander vor. Der entsprechende Zeitpunkt des Umschaltens zur Bildung von Nervenzellen reguliert die Balance zwischen Vermehrung, Selbsterneuerung und Verbrauch des Vorrates an Stammzellen und somit das Wachstum und die Größe des Gehirns.

MCPH1 hält die Balance

„Fehlt MCPH1, dann tritt dieser Umschalt-Zeitpunkt verfrüht ein und die Balance zwischen symmetrischer und asymmetrischer Zellteilung der Vorläuferzellen wird gestört. Dieser vorzeitige Wechsel in die asymmetrische Zellteilung bewirkt schließlich, dass der Pool an Stammzellen, der für die Neubildung von Nervenzellen zur Verfügung steht, limitiert wird“, unterstreicht Wang.

Im Evolutionsverlauf müssen neuronale Vorläuferzellen einen Mechanismus entwickelt haben, der durch die präzise Ausrichtung der Teilungsachse die Zellteilung kontrolliert. Den Forschern zufolge stellt MCPH1 die exakte Positionierung der mitotischen Spindel, die für die Trennung der Tochterchromosomen verantwortlich ist, sicher. Ein Fehlen von MCPH1 löst über eine falsche Ausrichtung der Spindel einen vorzeitigen Eintritt in die Mitose aus, noch bevor die Reifung der Zentrosomen, die für die Ausbildung der Mitosespindel zuständig sind, abgeschlossen ist. Die asymmetrischen Zellteilung wird begünstigt und damit der Stammzellen-Pool reduziert.

Gruber R, Zhou Z, Sukchev M, Joerss T, Frappart P-O, Wang Z-Q: MCPH1 regulates the neuroprogenitor division mode by coupling the centrosomal cycle with mitotic entry through the Chk1-Cdc25 pathway. Nature Cell Biol. (2011), DOI: 10.1038/ncb2342.